Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD)

W tym numerze Blood , Burt i współpracownicy wykazali, że pacjenci z ciężką, oporną chorobą Leśniowskiego-Crohna osiągnęli istotną klinicznie poprawę i znacznie zmniejszyli swoje wymagania w zakresie terapii immunosupresyjnej po zastosowaniu wysokodawkowego cyklofosfamidu i globuliny antymitocytowej, a następnie autologicznego HCT. Przeżycie bez nawrotów klinicznych wyniosło 96% na 1 rok, 63% na 3 lata i 36% na 5 lat. 1

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) jest wywołaną przez układ odpornościowy, przewlekłą chorobą przewodu żołądkowo-jelitowego, która powoduje znaczne osłabienie z powodu biegunki, utraty wagi, zwężeń, przetok, ropni i zespołu krótkiego jelita. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi objawami są leczeni mesalaminą, miejscowym glikokortykoidem lub prednizonem. W przypadku pacjentów, u których nie można kontrolować objawów, najlepszym dostępnym podejściem jest chirurgiczna resekcja (szczególnie w przypadku niedrożności, ropnia i tworzenia przetok) oraz terapia skojarzona z infliksymabem i azatiopryną. 2 Jednakże 1 rok po leczeniu infliksymabem / azatiopryną ponad 50% pacjentów z oporną na leczenie chorobą o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu było niewydolnością leczenia, wymagającą dodatkowej terapii glikokortykosteroidami. Po wstępnych doniesieniach o obiecujących wynikach intensywnej immunosupresji, a następnie autologicznym przeszczepianiu komórek krwiotwórczych (HCT) na CD, można było oczekiwać, że takie podejście może spowodować trwałe remisje u znacznej części pacjentów. 3 , 4 Uznano jednak, że genetyczna predyspozycja do CD prawdopodobnie nie ulegnie zmianie w wyniku intensywnej immunosupresji, a następnie autologicznego HCT, tak że istnieje ryzyko, że wskaźnik nawrotu będzie wysoki.

Burt i inni donosili teraz o większej liczbie pacjentów z CD (n = 24), z 5-letnią obserwacją dla 18 z 24. Wysoki odsetek odpowiedzi klinicznych obserwowanych początkowo ponownie zaobserwowano u dodatkowych pacjentów. Jednak przy dłuższym okresie obserwacji zaobserwowano wysoki odsetek nawrotów. Czternastu z 19 pacjentów (73%) z co najmniej 4-letnim okresem obserwacji ponownie rozpoczęło leczenie. Wydaje się, że nie było czasu, po którym pacjenci nie byli narażeni na ryzyko nawrotu, więc należałoby się spodziewać, że pacjenci będą nawracać dłużej niż 5-letnia obserwacja. Ponowna regulacja odpowiedzi immunologicznej na autoantygeny mogła zostać wywołana, aby uwzględnić długotrwałe remisje kliniczne u niektórych pacjentów, ale było to niewystarczające do utrzymania remisji w nieskończoność. Jeśli chodzi o stabilność początkowych odpowiedzi klinicznych, badacze powinni zostać pochwaleni za długoterminową obserwację, ponieważ jest to uznane za znaczące wyzwanie: większość badań klinicznych dotyczących CD nie zapewnia obserwacji po 1-2 latach.

Czy intensywna immunosupresja, a następnie autologiczny HCT jest potencjalnie użyteczną terapią dla ciężkiej CD, która nie reaguje na terapię pierwszego rzutu lub drugą linię, jeśli istnieje wysokie ryzyko nawrotu? Pierwszą przeszkodą w zaakceptowaniu tego podejścia był dowód na to, że autologiczny HCT można bezpiecznie przeprowadzić. W pracy Burt nie obserwowano śmiertelności związanej z leczeniem, a powikłania nie były większe niż obserwowano po autologicznym HCT w przypadku nowotworów hematologicznych. Ponadto, jak zauważyli autorzy, badania populacyjne pacjentów z oporną na leczenie CD wykazują zwiększone ryzyko śmiertelności w czasie ze standardowymi leczeniami, ryzyko, które może być obecnie wyższe niż w przeszłości z powodu bardziej intensywnej immunosupresji ze środków biologicznych, w wyniku czego w śmiertelnych infekcjach. 5 Druga przeszkoda wykazała znaczną skuteczność. Większość pacjentów była w remisji przez 2 lub więcej lat i do jednej czwartej pacjentów utrzymywało remisję w ciągu 5 lat. Ponieważ kohorty zgłoszone przez Burt i wsp. Są podobne do danych demograficznych (młodych dorosłych) i ciężkości CD u pacjentów randomizowanych do przyjęcia infliksymabu i azatiopryny, 2 można rozsądnie twierdzić, że intensywna immunosupresja, po której następuje autologiczny HCT, przewyższa najlepszą dostępną opiekę medyczną w 1 rok (96% w porównaniu do ~ 50% pacjentów z remisją bez stosowania glukokortykoidów).

Ograniczeniem obecnego badania była jego niewielka liczebność i brak obiektywnych danych dotyczących owrzodzenia błony śluzowej i gojenia po HCT. To ostatnie ograniczenie mogło spowodować przeszacowanie wskaźnika skuteczności klinicznej. Postawiono także hipotezę, że CD może być mniej agresywna lub bardziej wrażliwa na terapię po intensywnej immunosupresji, nawet jeśli wystąpi nawrót. Na podstawie badań Burt i wsp., Ta nowa metoda leczenia wydaje się być potencjalnie wartościowym nowym podejściem do zarządzania trudnymi przypadkami CD, które nie przeszły wcześniejszych terapii, nawet jeśli występuje wysoki wskaźnik nawrotów. W przypadku pacjentów z ciężką chorobą i nieszczęśliwą jakością życia, korzyści mogą przeważyć ryzyko i koszt procedury, biorąc pod uwagę alternatywy. 6 Względne zalety intensywnej immunosupresji poprzedzającej autologiczny HCT w przypadku opornego na leczenie CD zostaną określone w randomizowanym badaniu klinicznym bezpośredniego autologicznego HCT w porównaniu z najlepiej dostępną terapią medyczną, a następnie HCT opóźnionego o 1 rok (badanie, które obecnie gromadzi pacjentów w Europie ). 7

Jeśli jest wysoki odsetek nawrotów CD po autologicznym HCT, czy istnieją środki zapobiegawcze, które zapobiegają nawrotom? Literatura CD nie daje wiele nadziei w tym względzie, ponieważ badania kliniczne nie zidentyfikowały czynników, które są bezpieczne i które zmieniają naturalną historię CD. 8 , 9 Bardziej intensywny tryb leczenia immunosupresyjnego może zmniejszyć ryzyko nawrotu, ale prawdopodobnie zwiększy ryzyko zabiegu. Ten ważny artykuł potwierdza jednak pogląd, że odporność adaptacyjna jest kluczem do patogenezy CD. Zastąpienie adaptacyjnego układu odpornościowego komórkami autologicznymi doprowadziło do nawrotu CD, jeśli otrzyma on wystarczająco dużo czasu, jak teraz doniesiono. Podobne, ale trwałe wyniki można by teoretycznie osiągnąć, gdyby przeszczepione komórki odpornościowe były genetycznie pozbawione polimorfizmów ryzyka CD. Ten eksperyment został przeprowadzony, a długotrwałe remisje CD obserwowano u pacjentów z CD po allogenicznym HCT w przypadku współistniejącej złośliwości hematologicznej. 10 Ryzyko śmiertelności związanej z przeszczepem po mieloablacyjnym alogenicznym HCT zmniejszyło się o 50% w ciągu ostatniej dekady 11, tak że allogeniczny HCT może być teraz uważany za eksperymentalne podejście do opornego na leczenie CD. Jednak alloprzeszczepy niosą ze sobą ryzyko zachorowalności na ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi, która nie występuje po autologicznym HCT. Badanie Burt i wsp. Stanowi podstawę przyszłych strategii przy użyciu HCT, aby uzyskać lekarstwo na CD.